MC4R：中枢调控能量代谢的关键“刹车”——从遗传发现到疾病模型解析

在探究肥胖与代谢综合征的复杂机制中，黑素皮质素-4受体（Melanocortin-4 Receptor, MC4R）扮演着“核心指挥官”的角色。作为一种主要由下丘脑室旁核（PVN）、弓形核（ARC）和外侧下丘脑区（LH）神经元表达的G蛋白偶联受体，MC4R是中枢神经系统调控食欲和能量消耗的经典“刹车”信号。在生理状态下，脂肪组织分泌的瘦素作用于下丘脑ARC中的阿黑皮素原（POMC）神经元，促进α-黑素细胞刺激素（α-MSH）释放；α-MSH与MC4R结合后激活cAMP-PKA信号通路，产生强效厌食效应，同时促进交感神经介导的能量消耗^[1-2]。

遗传学研究证实，MC4R是已知导致单基因肥胖最常见的基因，其在严重早发性肥胖症儿童中的致病性变异发生率达到4.1%^[3]。携带MC4R功能缺失突变的患者自幼表现为极度贪食、体重快速增长，伴发高胰岛素血症、2型糖尿病及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）风险显著升高。反之，功能获得型突变则与肥胖保护相关，但根据一项针对欧洲人群的研究，仅6%的人群携带此类“瘦身”变异^[4]。

根据智慧芽数据，靶向MC4R的药物研发多为小分子化药及合成多肽。2020年，靶向MC4R通路的新型减重药物Setmelanotide获FDA批准用于治疗POMC/PCSK1/LEPR缺陷型肥胖^[5]，2026年，该药再次获FDA批准用于治疗获得性下丘脑性肥胖^[6]，确立该靶点的成药价值。此外，MC4R信号还参与肝脏糖脂代谢调控、炎症反应调节及心血管功能维持，使其成为代谢性疾病、NASH及心血管并发症研究的重要靶标，同时，也是构建代谢疾病动物模型的理想靶点。

为深入研究肥胖的发病机制及评估药物疗效，MC4R基因敲除（Mc4r-KO）小鼠模型已成为代谢研究领域应用最广泛的金标准模型之一。在普通饮食条件下，Mc4r-KO小鼠即表现出肥胖、高摄食量及能量消耗减少。而在高脂饮食诱导下，其代谢异常被显著放大，更接近于人类代谢综合征的病程发展。Mc4r-KO小鼠不仅是研究单纯性肥胖的工具，更是研究代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝细胞癌的优质模型。研究表明，长期高脂喂养的Mc4r-KO小鼠会依次出现脂肪变性、肝炎、肝纤维化，甚至在一年后自发形成肝细胞癌^[7-8]。

南模生物通过CRISPR/Cas9技术构建了Mc4r-KO小鼠模型，针对糖脂代谢和肝脏功能的研究显示，该小鼠复刻了人类代谢综合征的“多米诺骨牌效应”，可作为肥胖等相关代谢疾病研究的有利工具，其表现出以下糖脂代谢特征：

• 进食增加诱导肥胖表型：结果显示，Mc4r-KO小鼠在常规饮食条件下表现出明显的过度进食现象，并且在常规饮食和高脂饮食条件下体重增长速度均升高（图2）。

图2. 野生型（WT）和Mc4r-KO小鼠表型验证流程示意图（A）、摄食量（B）和体重变化（C-D）。

• 糖代谢紊乱与胰岛素抵抗：结果显示，Mc4r-KO小鼠无论在常规饮食（CD）还是高脂饮食（HFD）条件下，均表现出更高的空腹血糖水平和显著减弱的餐后降血糖能力（图3），同时表现出高胰岛素症和显著的胰岛素抵抗（图4）。

• 脂质积累：结果显示，在常规饮食下，相较于WT小鼠，Mc4r-KO小鼠的附睾（eWAT）、皮下（sWAT）和肠系膜（mWAT）白色脂肪组织重量均显著增加，且肝脏甘油三酯（TG）水平和油红染色程度显著升高（图5），Mc4r-KO小鼠表现出的脂肪组织和内脏脂质积累与Mc4r-KO小鼠体重增加的表型相符。

• 肝损伤和肝纤维化：结果显示，肝功能方面，在常规饮食下，Mc4r-KO小鼠血清中的谷丙转氨酶（ALT）水平显著高于WT小鼠，提示肝细胞受损。在HFD诱导后，Mc4r-KO小鼠血清中的ALT和谷草转氨酶（AST）水平均显著升高，且明显高于WT小鼠，提示HFD饮食加重了Mc4r-KO小鼠的肝损伤。在肝脏病理层面，无论是常规饮食还是高脂饮食，与WT小鼠相比，Mc4r-KO小鼠均表现出更严重的脂肪变性、小叶炎症、肝细胞球囊化和纤维化，且随着HFD诱导时间的加长，Mc4r-KO小鼠的肝纤维化程度明显加重（图6）。

南模生物的Mc4r-KO小鼠表现出多食性肥胖、糖代谢紊乱、胰岛素抵抗、脂质异常积累及进行性肝损伤与纤维化等多重代谢综合征表型，且在常规饮食下即可自发出现，高脂饮食后显著加重，高度模拟人类MC4R突变所致肥胖及代谢并发症的病理特征，该模型不仅可用于模拟肥胖，更可做为代谢相关脂肪性肝病、糖尿病及心血管并发症的药物筛选与机制研究的强有效动物平台。

Reference：

[1] Sweeney P, Gimenez L E, Hernandez C C, et al. Targeting the central melanocortin system for the treatment of metabolic disorders[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2023, 19(9): 507-519.

[2] Krashes M J, Lowell B B, Garfield A S. Melanocortin-4 receptor–regulated energy homeostasis[J]. Nature neuroscience, 2016, 19(2): 206-219.

[3] Zorn S, Bounds R, Williamson A, et al. Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk[J]. Nature Medicine, 2025: 1-9.

[4] Lotta L A, Mokrosiński J, de Oliveira E M, et al. Human gain-of-function MC4R variants show signaling bias and protect against obesity[J]. Cell, 2019, 177(3): 597-607. e9.

[5] h ttps://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions.

[6] h ttps://www.pharmacytimes.com/view/fda-approves-expanded-indication-for-setmelanotide-in-treatment-of-acquired-ho

[7] Itoh M, Suganami T, Nakagawa N, et al. Melanocortin 4 receptor–deficient mice as a novel mouse model of nonalcoholic steatohepatitis[J]. The American journal of pathology, 2011, 179(5): 2454-2463.

[8]Zhang Y, Kilroy G E, Henagan T M, et al. Targeted deletion of melanocortin receptor subtypes 3 and 4, but not CART, alters nutrient partitioning and compromises behavioral and metabolic responses to leptin[J]. The FASEB Journal, 2005, 19(11): 1482-1491.