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技术资料/正文
Alport综合征治疗疗法百花齐放，临床前模型如何加速研发？
24 人阅读发布时间：2026-07-10 10:33
Alport综合征是遗传性肾病中为数不多“有明确致病基因、却无根治手段”的典型代表。现行治疗仅能延缓病程，无法阻止结局。令人振奋的是，近年来该领域的新药研发和基因治疗取得了显著突破，多项候选方案已推进至临床试验阶段。然而，任何疗法的成功转化，都离不开对疾病分子机制的深刻理解，以及在临床前阶段对药效、安全性的可靠验证。为此，我们构建了多种突变类型的Alport综合征动物模型，并配套完整的药理药效评价和定制化服务，致力于为您的研发项目提供坚实的实验数据支撑。
Alport综合征概述
Alport综合征是一种由编码Ⅳ型胶原α3、α4、α5链的COL4A3、COL4A4和COL4A5基因突变所致的遗传性疾病，而IV型胶原蛋白是维持肾小球基底膜、耳蜗以及眼部结构正常功能的关键成分。Alport综合征的临床表现以血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退为特征，部分患者伴感音神经性耳聋和眼部病变。其遗传方式包括X连锁显性遗传（约占80%～85%，男性发病率高于女性且病情更重）、常染色体隐性遗传（约15%）和常染色体显性遗传（约5%）。《罕见病诊疗指南（2019年版）》等指出，由于缺乏大样本流行病学数据，中国的确切发病率尚不清楚，但在肾活检病理研究中，诊断为Alport综合征的比例约为0.73%～1.2%。在儿童肾活检中，该比例约为0.6%～1.2%。
图1. Alport综合征病因[1]
图2. Alport综合征类型[2]
Alport综合征创新疗法
FXR激动剂
法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）是一种主要在肝脏、肾脏和肠道表达的核受体，由NR1H4基因编码，被胆汁酸激活后可调控胆汁酸代谢、炎症、纤维化、糖脂代谢等多个生物学过程。在Alport综合征等慢性肾病中，FXR及其下游靶基因的表达显著下调，FXR激动剂通过高选择性激活FXR，抑制Wnt-β-catenin信号通路，减少淋巴细胞/巨噬细胞浸润、肌成纤维细胞活化以及足细胞丢失，逆转纤维化。
Vonafexor是一种合成的非甾体、非胆汁FXR激动剂，由ENYO Pharma开发，是目前进展较快的候选药物之一。其II期ALPESTRIA-1研究（入组26例高风险患者）取得了积极结果。
无义突变通读剂
Exaluren是一种真核核糖体选择性糖苷（ERSG）小分子药物，专门针对携带无义突变的Alport综合征患者。Exaluren选择性结合真核核糖体的小亚基，降低核糖体在提前终止密码子处的识别精度，允许近同源的氨酰-tRNA插入并继续翻译，从而通读提前终止密码子，恢复全长功能蛋白的合成。
Exaluren由Eloxx Pharmaceuticals开发，目前正在进行名为EXACT的IIb期随机双盲安慰剂对照研究（NCT07523581），计划入组24例12岁及以上患者。
SGLT2抑制剂
SGLT2抑制剂最初作为降糖药物开发，通过抑制近端肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2，减少葡萄糖的重吸收。其在Alport综合征中的肾脏保护机制包括多层面：
-
减少入球小动脉血流量，降低肾小球内压力
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抑制STING通路发挥关键抗炎作用
-
减少钠重吸收降低血容量，并对肾脏纤维化产生有益影响
达格列净是SGLT2抑制剂类口服降糖药，由阿斯利康公司生产。一项针对21例Alport综合征患者的研究显示，达格列净治疗约12个月后，蛋白尿降低29%，且eGFR保持稳定。国内也已启动达格列净治疗儿童Alport综合征的多中心临床试验（ChiCTR2500097229）
mRNA疗法
mRNA疗法不修复DNA，而是向肾脏递送编码正常Ⅳ型胶原的mRNA，使足细胞等靶细胞利用自身翻译功能性胶原蛋白。该策略的优势在于无需进入细胞核、无基因组整合风险。研究人员已通过脂质纳米颗粒静脉递送编码COL4A3、COL4A4和COL4A5三种胶原链的mRNA，在X连锁Alport综合征小鼠模型中验证了其降低蛋白尿和血尿素氮的效果
ASO疗法
ASO是在pre-mRNA层面调控剪接的短单链核苷酸。对于携带剪接突变的患者，ASO可结合到pre-mRNA上的外显子剪接增强子（ESE）位点，阻断SR蛋白与外显子的结合，使突变外显子被“跳过”，从而产生截短但仍具部分功能的蛋白。在对携带外显子21截短变异的Col4a5基因敲除小鼠使用反义寡核苷酸治疗后，研究者观察到α3-α4-α5(IV)异源三聚体在肾小球基底膜内形成，同时临床指标与生存期均得到改善。
Sup-tRNA疗法
Sup-tRNA（抑制性tRNA）是另一类在翻译层面通读无义突变的策略。与Exaluren等小分子不同，sup-tRNA是经过反密码子编辑的tRNA分子，能够识别提前终止密码子（PTC）并插入正确的氨基酸，从而恢复全长功能蛋白的合成。北京大学团队利用四面体DNA纳米结构递送抑制性tRNA，在COL4A5无义突变介导的Alport综合征小鼠模型中成功恢复了全长蛋白合成并改善了肾病表型。抑制性tRNA利用内源性转录本，避免了外源性蛋白过度表达或脱靶效应相关的细胞毒性。
南模生物加速Alport 综合征临床前药物开发
疾病模型
从FXR激动剂到基因编辑与各类基因疗法，Alport综合征的治疗正从“延缓病程”走向“靶向病因”的新时代。这些创新疗法的临床前验证与转化研究，均离不开可靠的疾病模型体系。南模生物长期助力罕见病基因治疗研究，构建了X连锁的Alport疾病模型，助力Alport疾病的的相关机制研究需求。
Col4A5-R471X小鼠相关验证数据：
Fig.1 Col4a5 mRNA level was measured in Col4a5-R471X male mice and the point mutation of Col4a5 has been verified by sequencing (n=3, male, 7 weeks old).
Abbr. HO, homozygous; WT, wild type.
Fig.2 The results of urine (A) and blood (B) biochemical indicators in Col4a5-R471X mice (n=2 male and 6 female).
Fig.3 The results of urine (A) and plasma (B) biochemical indicators in 21-weeks-old Col4a5-R471X mice (n=3/group). (Data from a cooperator)
Fig.4 Marked glomerular changes are recognized in all (8/8) R471X mice of 23 weeks of age. The renal cortex shows uniform glomerular distribution, with mesangial matrix proliferation and mild sclerosis (yellow arrow). Renal tubular changes include epithelial edema (blue arrow), atrophy (orange arrow), dilation (green arrow), and necrosis (black arrow). Connective tissue proliferation (light green arrow), lymphocyte infiltration (purple arrow), and occasional protein casts (gray arrow) are noted. Such lesions are entirely absent in controls of same age. Scale bar=100 μm; magnification, 200×.
药理药效评价服务
除了标准化Alport综合征动物模型，南模生物的一站式临床前药效服务平台还提供从动物造模&给药、肾功能动态监测（尿蛋白、血肌酐、血尿素氮等）、听力与视觉行为学评估、终点样本采集，到肾脏结构病理分析及毒理学评价的全流程服务。我们的技术团队可根据不同治疗策略（小分子、基因治疗、抗体及细胞疗法）定制实验方案，帮助研发人员精准、高效地评估候选药物的安全性与有效性，加速从靶点机制验证到IND申报的转化进程。
Alport综合征动物模型药效案例：
Fig.5 Effects of Ramipril (10mg/kg) on urine (A) and blood (B) biochemical indicators of Col4a5-R471X mice over a 16-17 weeks treatment period (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group).
Fig.6 Effects of Ramipril (10mg/kg) on urine (A) and plasma (B) biochemical indicators of male and female Col4a5-R471X mice over a 16-17 weeks treatment period respectively (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group).
Fig.7 Body weight (A) and serum mCystain C (B) of Col4a5-R471X mice over a 17 weeks treatment period (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group).
Fig.8 Histopathology changes of Col4a5-R471X mice over a 17 weeks treatment period (6 weeks of age at initiation time, n=4-5 male and 4-5 female in each group). Data are presented as mean and ± SEM
附：病理评价标准
Reference：
[1] Parrett BJ, Barry MA. mRNA Therapy for Alport Syndrome. bioRxiv [Preprint]. 2026 Jan 21:2026.01.20.700554. doi: 10.64898/2026.01.20.700554. PMID: 41648584; PMCID: PMC12871758.
[2]https: //www.cma.org.cn/?c=0
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。