创伤性脑损伤治疗新靶点：GPR124如何借Wnt/β-catenin通路守护血脑屏障

颅脑创伤（traumatic brain injury, TBI），即创伤性脑损伤，是全球青壮年人群的首要死亡原因之一，临床治疗至今棘手。TBI 造成的损害分为原发性和继发性两类，原发性损伤来自撞击瞬间的直接机械破坏，继发性损伤则在伤后数小时到数天里逐步展开，往往更为凶险、也更有干预空间。血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏正是继发性损伤的核心环节——屏障一旦失守，血液成分渗漏进脑组织，脑出血、水肿随之而来，神经功能恢复也大受影响。G 蛋白偶联受体 124（G protein-coupled receptor 124, GPR124）是神经系统的重要调控分子，在脑血管发育中已知有重要作用，但它在颅脑创伤中究竟扮演什么角色，此前一直无人回答。

近日，上海交通大学陈浩、田恒力、丁军共同通讯在Advanced Science在线发表题为“GPR124 Alleviates Blood–Brain Barrier Disruption by Enhancing Microvascular Endothelial Function after Traumatic Brain Injury”的研究论文。该研究发现，GPR124 通过激活 Wnt/β-catenin 通路增强脑微血管内皮功能、维持血脑屏障完整性，从而改善颅脑创伤后的神经预后。

南模生物为该研究提供了内皮细胞特异性 GPR124 条件性敲除（CKO）小鼠模型。

颅脑创伤后GPR124在脑微血管内皮细胞中升高，缺失它则神经恢复受损

研究团队采用控制性皮层撞击（controlled cortical impact, CCI）模型结合单细胞RNA测序，定位了 TBI 后 GPR124 的表达。结果显示，GPR124 在损伤急性期表达上调，且主要集中在血管内皮细胞（endothelial cell, EC）。当使用内皮细胞特异性敲除 GPR124 的小鼠开展行为学实验时，TBI 后的神经功能恢复明显变差，提示这一受体在颅脑创伤修复中不可或缺。

GPR124维持紧密连接完整性，是血脑屏障不被破坏的关键

图1：小鼠CCI模型的单细胞测序分析及IHF结果显示，GPR124主要表达于血管内皮细胞上

为进一步弄清机制，团队建立了牵张损伤（stretch injury, SI）模型模拟体外内皮损伤。敲低 GPR124 后，内皮细胞功能下降；无论体内还是体外，紧密连接的完整性都被破坏。紧密连接是血脑屏障的结构基础，它的瓦解直接导致屏障通透性升高——这正是 GPR124 缺失后神经损伤加重的结构性原因。

GPR124与FGFBP1互作激活Wnt/β-catenin，构成保护血脑屏障的机制核心

通过质谱和免疫共沉淀分析，研究确认 GPR124 与成纤维细胞生长因子结合蛋白1（fibroblast growth factor binding protein-1, FGFBP1）发生互作，进而激活 Wnt/β-catenin 信号通路。这条通路的激活支撑了紧密连接蛋白的表达，并促进内皮细胞增殖、迁移和抗凋亡，最终减少脑出血、改善神经功能——构成 GPR124 保护血脑屏障的分子机制核心。

综上，该研究首次揭示 GPR124 是颅脑创伤后的一个保护性因子，勾勒出"GPR124–FGFBP1–Wnt/β-catenin"这一维持血脑屏障完整性的分子轴。研究不仅加深了对 TBI 继发性损伤中血脑屏障调控机制的理解，也为减少创伤后脑出血、改善神经功能预后提供了潜在的治疗新靶点。

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