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《CELL》新发现：内质网钙离子过载保护机制
3644 人阅读发布时间：2016-09-09 15:59
中国科学院动物研究所唐铁山课题组与美国克利夫兰州立大学周爱民课题组、中国科学院动物研究所陈佺课题组、中国科学院上海药物研究所李扬课题组等合作，综合运用多种实验手段，在阐释细胞应对内质网钙离子过载机制方面获得突破性进展。研究论文《TMCO1 Is an ER Ca2+ Load-Activated Ca2+ Channel》发表于 Cell. 2016 Jun 2;165(6):1454-66。文中 TMCO1 基因敲除小鼠由上海南方模式生物构建提供。
钙离子 (Ca2+) 是一种多用途的细胞内信号，控制了许多不同的细胞功能，例如收缩、分泌、记忆形成、基因转录、细胞生长和细胞死亡等。细胞钙离子稳态的维持主要是通过内质网进行的。而内质网中钙离子库的内稳态对于维持细胞内钙离子信号和细胞生理功能的至关重要。钙释放激活钙离子通道（CRAC）负责钙离子库排空后的钙离子内流和补充，不过细胞要如何处理内质网中过剩的钙离子呢？
CLAC 通道维持内质网钙库钙稳态的工作模型
TMCO1 在需要响应超负荷的钙离子时发生同源四聚化，而在钙离子耗尽的情况下分解，在巨大的脂质体上形成了一个钙离子选择性离子通道。因此细胞可以通过 TMCO1 可逆的聚合/解聚，实时监测并释放内质网中过多的钙离子以维持钙库钙稳态。他们将这种内质网钙过载激活的钙通道命名为 CLAC (Ca2+ Load Activated Ca2+) 通道。
Figure 3. TMCO1 Undergoes Oligomerization and Forms Tetramers in Response to ER Ca2+ Overload
TMCO1 基因位于人类 1 号染色体，编码 239 个氨基酸的蛋白。研究表明 TMCO1 缺陷综合征（TMCO1 基因功能缺失性突变）会导致颅面畸形、骨骼异常、精神发育迟缓、共济失调和许多其他的临床症状，与 CFT 发育不良（cerebro-facio-thoracic dysplasia）相关。利用 TALEN 技术，构建 Tmco1 基因敲除小鼠（该小鼠模型由上海南方模式生物构建），该基因敲除小鼠模拟了人类 CFT 发育不良的主要临床表型，如：骨骼发育迟缓、智力迟钝、共济失调等，同时内质网中钙离子严重的错误运转。
Figure 6.TMCO1Knockout Mice Show a Delayed Osteogenesis, Mental Retardation, Ataxia, and Severe ER Ca2+ Mishandling
这些研究结果都表明，TMCO1 作为一种内质网膜蛋白，防止了内质网钙离子库的钙离子过度负载，保护了内质网钙离子内稳态的稳定。
CLAC 通道的发现不仅在钙信号调控领域取得了原创性的突破，也为脑-颅面-胸发育异常综合症的治疗提供了重要线索。鉴于钙库钙稳态失衡在阿尔兹海默病和帕金森病病理发生中的重要作用，CLAC 通道的发现也为这两种人类疾病的治疗提供了潜在的靶点。
钙离子 (Ca2+) 是一种多用途的细胞内信号，控制了许多不同的细胞功能，例如收缩、分泌、记忆形成、基因转录、细胞生长和细胞死亡等。细胞钙离子稳态的维持主要是通过内质网进行的。而内质网中钙离子库的内稳态对于维持细胞内钙离子信号和细胞生理功能的至关重要。钙释放激活钙离子通道（CRAC）负责钙离子库排空后的钙离子内流和补充，不过细胞要如何处理内质网中过剩的钙离子呢？
CLAC 通道维持内质网钙库钙稳态的工作模型
Figure 3. TMCO1 Undergoes Oligomerization and Forms Tetramers in Response to ER Ca2+ Overload
TMCO1 基因位于人类 1 号染色体，编码 239 个氨基酸的蛋白。研究表明 TMCO1 缺陷综合征（TMCO1 基因功能缺失性突变）会导致颅面畸形、骨骼异常、精神发育迟缓、共济失调和许多其他的临床症状，与 CFT 发育不良（cerebro-facio-thoracic dysplasia）相关。利用 TALEN 技术，构建 Tmco1 基因敲除小鼠（该小鼠模型由上海南方模式生物构建），该基因敲除小鼠模拟了人类 CFT 发育不良的主要临床表型，如：骨骼发育迟缓、智力迟钝、共济失调等，同时内质网中钙离子严重的错误运转。
Figure 6.TMCO1Knockout Mice Show a Delayed Osteogenesis, Mental Retardation, Ataxia, and Severe ER Ca2+ Mishandling
这些研究结果都表明，TMCO1 作为一种内质网膜蛋白，防止了内质网钙离子库的钙离子过度负载，保护了内质网钙离子内稳态的稳定。
CLAC 通道的发现不仅在钙信号调控领域取得了原创性的突破，也为脑-颅面-胸发育异常综合症的治疗提供了重要线索。鉴于钙库钙稳态失衡在阿尔兹海默病和帕金森病病理发生中的重要作用，CLAC 通道的发现也为这两种人类疾病的治疗提供了潜在的靶点。