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公司新闻/正文
明星靶点 TREM2，阿尔兹海默症和癌症治疗的新希望
2136 人阅读发布时间：2023-03-31 13:10
TREM2 的结构
TREM2 是免疫球蛋白超家族的跨膜受体，主要表达于大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞。TREM2 基因位于人类 6p21 染色体上，全长 4676 个碱基对，由 5 个外显子组成，编码糖蛋白 TREM2。TREM2 蛋白的结构主要包括信号肽、含有免疫球蛋白结构域和短柄序列的胞外结构域、跨膜螺旋和细胞质尾。
TREM2 的配体及信号通路
研究表明，TREM2 具有多种生物学功能，包括但不限于细胞成熟、细胞增殖、细胞存活、吞噬作用和炎症调节。这种多样化的功能主要是由 TREM2 和各种潜在的 TREM2 配体的相互作用调节的，这些配体包含广泛的阴离子分子，它们是游离的，可以与细胞膜结合，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、DNA、脂蛋白和磷脂。
TREM2 通过跨膜结构域中带相反电荷的残基与衔接蛋白 DNAX 激活蛋白 12（DAP12）和 DAP10 结合。在 TREM2 与配体相互作用后，这些共同受体被磷酸化，并招募激活细胞内信号转导机制。DAP12 介导脾脏酪氨酸激酶 Syk 的激活，从而触发一系列酪氨酸磷酸化事件，进而激活下游介质，如磷脂酶 Cγ2 (PLCγ2)，磷脂酰肌醇-3 激酶 (PI3K)，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，最终导致细胞活化。而 DAP10 通过通过招募 PI3K 和激活 Akt 和 ERK 来促进信号传递。目前对 TREM2 信号通路的了解基于简单的生化分析和体外培养，TREM2 信号转导的体内过程的复杂性可能比预期的更高。
TREM2 与疾病
目前对 TREM2 的关注主要集中于阿尔兹海默病和癌症领域。
阿尔茨海默病 (Alzheimer disease,AD)，俗称老年痴呆，是常见的发生于老年期的神经退行性疾病，其病理特点之一是大脑中 Aβ(β 淀粉样蛋白) 异常聚集，形成毒性斑块。最近的研究已经确定 TREM2 是 AD 的一个危险因素。越来越多的证据表明，TREM2 可以影响中枢神经系统（CNS）和外周神经系统的脂质代谢。
在中枢神经系统中，TREM2 影响胆固醇、髓磷脂和磷脂的代谢，并促进小胶质细胞向疾病相关表型的转变。在外周神经系统中，TREM2 通过调节肥胖及其并发症 (如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪性肝病) 的发生和进展来影响脂代谢。这些脂质代谢过程的改变都可能通过多种途径影响 AD 的发病机制，包括影响炎症、胰岛素抵抗和 AD 病理。因此，靶向调控 TREM2 有望成为治疗 AD 的策略之一。
图 3. TREM2 促进小胶质细胞向向疾病相关表型的转变[2]
抗 TREM2 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或作为 TREM2 拮抗剂的单克隆抗体是逆转髓系免疫抑制环境的两种主要策略，也是癌症免疫治疗的潜力方向。对信号通路、其下游效应基因和 TREM2 表达调节器的进一步了解有望带来调控 TREM2 活性的新靶点和替代治疗策略。
TREM2 已被开发为 AD、实体瘤等疾病的潜在靶点。截止目前，TREM2 靶点尚无药物获批，很多公司纷纷布局 TREM2 研发管线。其中，研发进展最快的是艾伯维/Alector 的 AL002，正在 II 期 INVOKE-2 研究中，以了解它是否可以减缓早期阿尔茨海默病患者的疾病进展。
由于 TREM2 在不同疾病中有不同机制，因此在为临床设计基于 TREM2 的策略时，必须考虑其信号传导的复杂性。在 AD 中，需要促进吞噬作用和阻断炎症，但抗炎 TREM2 信号传导可能会干扰机体的内在抗肿瘤机制，或导致肝损伤后促纤维化细胞反应增强。
图 5. TREM2 靶点药物研发概况鉴于 TREM2 在阿尔茨海默病、癌症等药物开发中的重要作用，南模生物自主研发了 TREM2 人源化小鼠模型，为深入研究与 TREM2 相关的药物功效、效能和安全性检测提供了强有力的工具。此外，南模生物还可提供多种 TREM2 相关小鼠模型，以解决该部分临床前研究需求，详细信息见下表：
验证数据
hTREM2(NM-HU-2000083)
图 6. Detection of TREM2 expression in brain by RT-PCR.
图7. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.
图 8. hTREM2 Expression in Tumor-infiltrating Macrophages in hTREM2 Mice Bearing MC38 Syngenic Tumors.
Reference：
[1]Qiu H, Shao Z, Wen X, et al. TREM2: Keeping Pace With Immune Checkpoint Inhibitors in Cancer Immunotherapy. Front Immunol. 2021;12:716710. Published 2021 Sep 3. doi:10.3389/fimmu.2021.716710
[2]Li RY, Qin Q, Yang HC, et al. TREM2 in the pathogenesis of AD: a lipid metabolism regulator and potential metabolic therapeutic target. Mol Neurodegener. 2022;17(1):40. Published 2022 Jun 3. doi:10.1186/s13024-022-00542-y
[3]Molgora M, Esaulova E, Vermi W, et al. TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2020;182(4):886-900.e17. doi:10.1016/j.cell.2020.07.013
[4]Deczkowska A, Weiner A, Amit I. The Physiology, Pathology, and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway. Cell. 2020;181(6):1207-1217. doi:10.1016/j.cell.2020.05.003
公司官网：https://www.modelorg.com/