4月2日，第一三共和阿斯利康联合宣布靶向TROP2的ADC药物Dato-DXd的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的 HR 阳性、HER2 阴性（IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）的乳腺癌，这是该药物在美国申报的第2项适应症。

近年来，TROP2成为肿瘤治疗领域当之无愧的明星靶点，其靶向“泛癌种”的潜力让无数后来者心动不已。今天，我们就来聊一聊这个“当红炸子鸡”--TROP2。

 

TROP2靶点简介

人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种由肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）基因编码的跨膜糖蛋白，由323个氨基酸组成，包含一个疏水性前导肽，一个细胞外结构域，一个跨膜结构域和一个胞质尾区。胞质尾区存在高度保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）结合序列和酪氨酸、丝氨酸磷酸化位点，对于信号转导具有重要作用。

图1. TROP2蛋白的结构^[1]

 

TROP2在正常组织中不表达或低表达，但在多种恶性肿瘤中过表达，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等。并且，其过表达往往与不良预后和转移风险增加相关。研究发现，TROP2通过调节钙离子信号通路和细胞周期蛋白的表达，减少纤维连接蛋白的粘附，促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，这使其成为肿瘤治疗的理想靶点，目前正在进行广泛的研究。

图2. TROP2在不同肿瘤中的表达情况^[1]

 

TROP2在肿瘤发生发展中的作用

一方面，在许多癌种中，TROP2会刺激肿瘤细胞生长和增殖。这一过程有赖于ERK/MAPK通路。ERK属于MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)通路的亚家族，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。TROP2通过调节ERK/MAPK通路下游的细胞周期基因转录，进而介导细胞周期进程，参与肿瘤细胞的增殖和转移。此外，TROP2还能调控多个信号通路，如PI3K/AKT 通路和钙离子信号通路等，通过多种作用机制促进细胞增殖。

另一方面，TROP2还会促进肿瘤的转移。TROP2可富集细胞膜上的RACK1，减少纤连蛋白与整合素β-1之间的结合，进而激活整合素β1-RACK1-Src/FAK信号传递轴，降低肿瘤细胞黏附作用，促进肿瘤细胞侵袭和转移。不过，在不同的癌种中，TROP2对于EMT的效果相反。例如，在胃癌中，TROP2能够促进EMT转化；但在子宫内膜癌细胞中，则观察到了TROP2对EMT的抑制作用。

图3. TROP2介导的信号通路[3]

 

TROP2靶向药物研发现状

作为HER2之后ADC最为火爆的靶点之一，TROP2已经吸引了全球多家药企入局。由于TROP2是一个泛癌种靶点，在大部分实体瘤中呈高表达，并且位于细胞表面，能够被抗体有效识别，故靶向该靶点的药物以抗体、ADC为主。

目前，全球仅有一款TROP2靶向药物获批上市，是由吉利德子公司Immunomedics研发的靶向TROP2的ADC药物戈沙妥珠单抗。除此之外，进展相对较快的TROP2 ADC药物分别是第一三共/阿斯利康的Dato-DXd和科伦博泰/默沙东的SKB264（MK-2870）。

（数据来源：药渡数据库）

 

南模生物相关模型资源

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了TROP2靶点人源化细胞系和小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具，详细信息见下表。

* 动物状态以实际咨询为准。

 

MC38-hTROP2细胞系验证数据

Fig1. Expression of hTROP2 in MC38-hTROP2 cells cultured in vitro.

Fig2. In vivo validation of MC38-hTROP2 in C57BL/6 mice.

C57BL/6 mice were inoculated with MC38-hTROP2 subcutaneously at 1×10⁶ cells/mouse inoculum for tumor development.

Fig3. Expression of hTROP2 in tumors after in vivo growth of MC38-hTROP2 cells in wild type C57BL/6 mice.

 

hTROP2小鼠验证数据

Fig4. Expression characterization of hTROP2 in female hTROP2 KI mice.

Fig5. Expression characterization of hTROP2 in male hTROP2 KI mice.

Fig6. Detection of hTROP2 expression in cervix and kidney in heterozygous hTROP2 knockin mice by IHC. 

Abbr. HE, heterozygous;  WT, wild type.

 

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Reference：

[1] Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110. doi:10.1002/ddr.21870

[2] Wen Y, Ouyang D, Zou Q, et al. A literature review of the promising future of TROP2: a potential drug therapy target. Ann Transl Med. 2022;10(24):1403. doi:10.21037/atm-22-5976

[3] Qiu S, Zhang J, Wang Z, et al. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023;1878(4):188902. doi:10.1016/j.bbcan.2023.188902