世界哮喘日 | 南模生物哮喘模型，助力探究哮喘新疗法

世界哮喘日定于每年5月第一个星期二。作为一种常见慢性呼吸系统疾病，哮喘以持续性气道炎症和气道高反应性为特征，具有显著的临床异质性。目前流行病学数据显示，全球哮喘患者总数已接近3亿。在我国，20岁以上成年人群体中哮喘患病率达4.2%，对应患者规模已达4570万，占全球患者总数的15%。这一持续增长的疾病负担，凸显了加强呼吸健康管理的迫切需求。

支气管哮喘（简称哮喘）是一种由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等）及细胞组分参与的慢性气道炎症性疾病，具有异质性和气道高反应性特征。其核心病理表现为气道炎症、气道重塑及可变性气流受限，临床以反复发作的喘息、胸闷、咳嗽等症状为主，常在夜间或凌晨加重，多数患者可经治疗缓解^[1]。

哮喘核心发病机制涉及嗜酸性粒细胞异常活化释放阳离子蛋白、肥大细胞脱颗粒，以及气道上皮细胞、T淋巴细胞亚群等免疫活性细胞介导的级联反应，形成以IL-4/IL-5/IL-13为主导的Th2型免疫应答，最终引发粘液高分泌、气道重塑及IgE合成等典型病理改变。遗传易感性（超过100个易感基因位点）、表观遗传调控（DNA甲基化修饰）与环境暴露（过敏原/污染物/呼吸道感染）构成哮喘的"三重互作网络"。特别值得关注的是，气道重塑引发的不可逆性气流阻塞已成为当前临床治疗难点——现有药物对气道基底膜增厚、平滑肌增生等结构性改变的干预效果有限，这驱动着针对TSLP、IL-33等新型生物靶点的药物研发^[3]。

优质的哮喘疾病模型是药物评价的良好工具，常用的造模方式是采用屋尘螨提取物（HDM）、卵清蛋白（OVA）等构建小鼠哮喘模型。南模生物炎症/自身免疫疾病评价平台自主研发了多种哮喘小鼠模型，在不同品系（C57BL/6，hIL4/hIL4R mice，BALB/c）中进行了验证，可用于哮喘治疗药物的药效评价。部分数据如下：

/ 基于hIL4/hIL4R人源化小鼠的哮喘模型及Dupilumab单抗的药效研究 /

 

图1. 基于hIL4/hIL4R小鼠构建HDM诱导的哮喘模型。

 

图2. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型的体重。

 

图3. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫细胞的数量。（A）BALF中的CD45⁺细胞的数量；（B）BALF中的嗜酸性粒细胞；（C）嗜酸性粒细胞占CD45⁺细胞的比例；（D）血清总IgE浓度。

图4. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）H&E染色代表图。（B）病理评分结果。

图5. HDM诱导的hIL4/hIL4R小鼠哮喘模型。（A）PAS染色代表图。（B）支气管黏液评分。

 

/ OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型及Dexamethasone药效研究/

 

图6. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型。

图7. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）体重；（B）体重变化。

 

图8. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型肺泡灌洗液（BALF）中免疫细胞的数量。（A）BALF中的CD45⁺细胞的数量；（B）BALF中的嗜酸性粒细胞；（C）嗜酸性粒细胞占CD45⁺细胞的比例；（D）血清总IgE浓度。

图9. OVA诱导的BALB/c小鼠哮喘模型。（A）肺部H&E及PAS染色；（B）炎症细胞浸润评分；（C）支气管黏液评分。

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