TNF-α：自免疾病"总开关"，千亿市场常青树！

肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）是一种关键的促炎细胞因子，具有广泛的生物学功能。它在免疫调节、炎症反应、细胞凋亡及组织稳态维持等生理与病理过程中发挥着核心作用。TNF-α主要由活化的巨噬细胞、单核细胞、T细胞和NK细胞等免疫细胞产生，某些非免疫细胞（如成纤维细胞）也可分泌。

在正常的免疫应答中，TNF-α通过协调其他细胞因子的产生、调节细胞存活与死亡，来参与炎症防御并维持内环境平衡。然而，其过度的或持续的产生会导致慢性炎症，并驱动多种自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）的病理进程。因此，靶向抑制TNF-α已成为治疗自身免疫性疾病的重要策略。其作用机制主要包括：中和游离的TNF-α，阻止其与受体结合；诱导产生TNF-α的免疫细胞凋亡；以及下调其他促炎细胞因子的产生。

在分子机制上，TNF-α通过结合两种不同的细胞表面受体TNFR1和TNFR2来传导信号。可溶性与膜结合型TNF-α与TNFR1结合后，主要通过招募TRADD、TRAF2等衔接蛋白，激活三条下游通路：NF-κB通路、MAPK通路（如JNK、p38）以及 caspase介导的凋亡通路。而膜结合型TNF-α与TNFR2结合，则倾向于激活PI3K/Akt等促进细胞存活与增殖的信号，并能调节血管生成（如通过VEGF途径），同时对TNFR1介导的NF-κB信号起到一定的调控作用。

TNF-α在多种免疫介导的疾病中扮演着核心角色，它通过激活NF-κB、MAPK（如ERK）等关键信号通路，驱动慢性炎症，从而促进克罗恩病（CD）、类风湿关节炎（RA）及银屑病关节炎（PsA）等自身免疫性疾病的发生与进展。因此，阻断TNF-α能有效抑制下游炎症反应，成为控制上述疾病症状的重要治疗策略。

艾伯维开发的全球第一个上市的全人源化TNF-α单克隆抗体阿达木单抗（商品名：Humira），上市以来，其长期占据全球药品销售额榜首。随着核心专利到期及生物类似药陆续进入市场，2024年阿达木单抗销售额下滑。尽管如此，以TNF-α为靶点的治疗药物整体市场价值依然显著。

目前，市场上已经有多种TNF/TNFR在研药物，药物类型涵盖单抗、双抗、ADC融合蛋白等，主要针对类风湿关节炎（RA）、银屑病等多种自免类疾病。

表1. 部分靶向TNFα靶点药物研发进展

* 不完全统计，数据来源于网络

Reference：

[1] Jang DI, Lee AH, Shin HY, et al. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2719. Published 2021 Mar 8. doi:10.3390/ijms22052719